Algunas personas creen que el hipopótamo no tiene depredadores naturales en el medio silvestre. No tienen muchos pero los que tienen son los duros. La vida de un hipopótamo transcurre principalmente en el agua durante el día y ahí los únicos depredadores reales que los preocupan son los caimanes y los cocodrilos. Por lo general a quienes cazan son a los más jóvenes fuera de cuidado. Estos depredadores saben que las madres hipopótamos son muy agresivas y pueden causarles graves lesiones o hasta matarlos. Es por eso que solo intentan cazar hipoótamos cuando están desesperados por comida. Sólo entonces se considera que vale la pena el riesgo.
Los hipopótamos jóvenes también son vulnerables a algunos depredadores cuando están en tierra. Cuando se alimentan de las costas y los bancos del agua pueden ser sorprendidos por los caimanes y los cocodrilos. Una vez en tierra, las principales preocupaciones provienen de los leones, tigres y hienas.
En realidad, el mayor depredador de los hipopótamos es el hombre. Su caza ha tenido lugar desde el principio de los tiempos. Tenemos pruebas con diversos escritos y el arte rupestre. En ese período, la caza era para asegurar la supervivencia del hombre, igual a lo que muchos africanos siguen haciendo.
La caza del hipopótamo hoy ha tomado nuevos giros que antes no existían. Esto se debe al hecho de que los animales suelen vivir donde los seres humanos quieren establecerse, como un deporte o para vender sus dientes de marfil. Acabar con esta práctica no es fácil, los cazadores furtivos sólo son los intermediarios. No obstante, el hipopótamo no es un blanco fácil y muchas veces pueden salvar sus vidas.